The polygenic implication of clopidogrel responsiveness: Insights from platelet reactivity analysis and next-generation sequencing

El clopidogrel se utiliza ampliamente en todo el mundo como terapia antiplaquetaria en pacientes con enfermedad coronaria aguda. Los factores genéticos influyen en la variabilidad interindividual en la respuesta. Algunos estudios han explorado las contribuciones poligénicas en la respuesta al fármaco, generando puntajes de riesgo farmacogenómico (PgxPRS). Es importante destacar que estos factores son menos explorados en poblaciones subrepresentadas, como los países latinoamericanos. Identificar pacientes con riesgo de reactividad plaquetaria alta durante el tratamiento (HTPR) es muy valioso en la medicina traslacional. En este estudio, utilizamos un panel personalizado de secuenciación de próxima generación (NGS) compuesto por 91 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y 28 genes relacionados con el metabolismo del clopidogrel, para analizar 70 pacientes con valores de reactividad plaquetaria, evaluados a través del tiempo de cierre (CT). Nuestros resultados demostraron la asociación de los SNP con HTPR y no HTPR, revelando las asociaciones más fuertes con rs2286823 (OR: 5,0; IC del 95%: 1,02–24,48; p: 0,03), rs2032582 (OR: 4,41; IC del 95%: 1,20–16,12; p: 0,019) y rs1045642 (OR: 3,38; IC del 95%: 0,96–11,9; p: 0,05). El análisis de regresión bivariada demostró la asociación significativa de varios SNP con el valor de CT, un biomarcador "sustituto" de la respuesta al clopidogrel. Los resultados exploratorios del modelo de regresión LASSO mostraron una alta capacidad discriminatoria entre pacientes HTPR y no HTPR (AUC: 0,955), y la PgxPRS generada demostró una asociación negativa significativa entre la puntuación de riesgo, el valor de CT y la condición de HTPR y no HTPR. Hasta donde sabemos, nuestro estudio aborda por primera vez el análisis de la contribución poligénica en la reactividad plaquetaria utilizando NGS y establece la PgxPRS derivada del modelo LASSO. Nuestros resultados demuestran la implicación poligénica de la respuesta al clopidogrel y ofrecen información aplicable a la medicina traslacional de la terapia antiplaquetaria en una población poco estudiada.